1型糖尿病与CD8 T细胞的相关性

1型糖尿病与CD8+T细胞的相关性

摘要：随着人们生活方式的改变，1型糖尿病的发病率逐年增长。现如今1型糖尿病的发病机制仍未明确，而对其发病机制的研究主要集中在免疫学方面，特别是对其与CD4+T细胞的研究成为热点。纵观国内外研究资料，对1型糖尿病与CD8+T细胞的研究却少之又少。然而大量研究证明CD8+T细胞参与多种免疫性、炎症性疾病的发生，1型糖尿病的发病机制目前普遍接受的是器官特异性自身免疫性疾病，故对CD8+T细胞与1型糖尿病的研究，可完善1型糖尿病的发病机制，或许能为1型糖尿病的治疗提供新的方向。

关键词：1型糖尿病；CD8+T细胞

1 1型糖尿病β细胞损伤破坏的途径

1型糖尿病（Type 1 Diabetes mellitus，T1DM）是具有一定遗传基础，在多种环境因子触发下，由T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病。自身反应性CD4+T辅助细胞（CD4+Th细胞）和CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CD8+CTLs）在MHC（Major Histocompatibility Complex）Ⅱ和Ⅰ类分子的背景下分别识别β细胞表面肽段，二者共同作用导致β细胞的死亡，从而引起自免疫性T1DM的发生。但β细胞正常情况下只表达MHCⅠ类分子，因此它们可能主要是被CD8+CTLs的活动破坏的。

CD4+Th细胞是构成机体免疫系统的主要细胞，初始CD4+T细胞接受抗原刺激后，在不同的条件下可分化成不同亚型的T细胞，执行不同的功能。CD4+Th细胞主要分为Th1、Th2、Th17效应细胞和 CD4+CD25+调节性T细胞（Tregs 细胞）。其中Th1细胞参与细胞免疫和迟发型超敏性炎症的形成。研究发现Th1型细胞因子IFN-γ、 IL-2和TNF-

α通过直接促进细胞凋亡和（或）上调选择性黏附分子的表达，导致了β细胞的破坏，促进1型糖尿病的发生[1]。Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子介导机体的体液免疫和超敏反应。Thl7细胞在β转化生长因子（transforming growth factor β， TGF-β）单独诱导下分化为Treg细胞，分泌TGF-β，参与免疫调节；在TGF-β和IL-6的共同诱导下分化为Th17，分泌IL-17参与炎症反应和自身免疫性疾病。而Tregs细胞则在维护机体免疫平衡中发挥重要作用。

1型糖尿病的病理特点是胰岛β细胞的损伤，它的具体过程和所涉及的免疫细胞至今未完全阐明，但是大量的研究表明CD8+T细胞在胰岛β细胞的损伤中起着重要作用。对人类T1DM的研究显示，在众多潜在效应细胞中，CD8+T细胞占有主导地位。通常，在胰岛炎中CD8+T细胞占到浸润性细胞总数的一半以上，并且β细胞表面大量表达MHCⅠ类分子[2]。逄曙光[3]等对NOD鼠的研究不仅证明了CD8+T细胞亚群促进淋巴细胞浸润胰岛，而且说明CD8+T细胞是通过与胰岛β细胞直接接触导致糖尿病的发生。外国学者实验研究进一步揭示，CD8+T细胞的细胞质颗粒包含的丝氨酸酯酶经通道转移到目标细胞内，通过肌动蛋白与肌球蛋白的分离、出泡、细胞损伤从而导致靶细胞膜的穿孔裂解[4]。这个过程提示CD8+T细胞通过释放穿孔蛋白导致靶细胞的损伤，以至于引起T1DM的发生。此外，也有人认为CD8+T细胞产生的细胞因子（如IFN-γ）对T1DM的发病起了一定的作用[5]。

Dotta F[6]等多位学者的实验证明在T1DM的胰岛和外周血中可以检测到病毒颗粒。可以确定的是在新发的T1DM患者胰岛炎中存在大量的致糖尿病性CTL[7]。目前资料表明通过病毒感染等环境因素诱发血管炎性渗出，可能是加快T1DM发展的重要因素。的确，感染肠道病毒的动物和人T1DM，随着自身免疫性疾病的发展，它们的血糖水平在急剧升高[8-9]。Michael B. A[10]等认为T1DM的发生可分为两步，第一步是起始事件促发T淋巴细胞适当的免疫反应；第二步是这种免疫反应活化了效应分子从而导致胰岛β细胞的损伤。反复的病毒感染与人类[11]和动物模型[12]T1DM的发生密切相关。第二步包括效应

细胞或分子对胰岛β细胞的破坏。尽管未完全阐明，但T1DM胰岛β细胞损伤的病因已经导致宿主自身免疫反应。

2 结论

自身免疫反应、宿主基因、细胞因子、趋化因子和病毒都对T1DM的发生、发展起着重要作用。目前自身免疫反应与T1DM已成为研究的热点，但研究的重点主要集中于CD4+T细胞亚群及其相关因子与T1DM关系的研究，而国内外对CD8+T细胞与T1DM的关系研究甚少，因此对CD8+T细胞与T1DM关系的研究不仅补充了T1DM免疫学发病机制的不足，而且有望对T1DM的治疗提供新的方向。

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编辑/哈涛