毛果芸香碱的拮抗剂
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发布时间：2022-04-25 21:28
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时间：2022-06-17 16:28
毛果芸香碱属于拟胆碱药物，可以使用东莨菪碱、阿托品、樟柳碱、山莨菪碱作为其拮抗剂
拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物。 根据作用机制不同，临床使用的拟胆碱药可分 为作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂（如毛果芸 香碱）和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂 （如 毒扁豆碱、新斯的明等） 。 胆碱受体激动剂是直接作用于胆碱受体，使胆碱 受体兴奋，而乙酰胆碱作用于胆碱受体以后，产 生作用以后，胆碱酯酶会使乙酰胆碱水解，活性 消失，如果我们抑制了胆碱酯酶，相当于说就增 强了他对受体的活性，所以对胆碱酯酶的抑制剂， 也是属于拟胆碱药。
拟胆碱药临床用途用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾 病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。 如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及 分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、血 管痉挛性疾病等.
天然产物中的拟胆碱药 毛果云香碱（pilocarpine） 有1个咪唑环，内酯环。内酯环是一个γ丁内酯，他 又是一个呋喃环，四氢呋喃环，所以这是呋喃酮， 用二氢呋喃酮作为它的母体，然后有两个手性中心， 具有旋光性（临床上用右旋体），3位是S，4位是 R，3位有个乙基，4位是一个1-甲基咪唑基-5甲基 二氢呋喃酮。 化学名：（3R，4S）-3-乙基-4-[（1-甲基咪唑基-5）甲基]-3H-二氢呋喃酮。又名匹鲁卡品.
毛果云香碱水解
（1）它有一个呋喃酮，很容易被水解，在碱性条件 下，酯基被水解，生成毛果云香酸钠，水解以后，他 的活性消失。
（2）在3位和4位有2个手性中心，加热情况下会发生 差向异构化，生成异毛果云香碱，它没有生物活性。
胆碱酯酶的抑制剂 乙酰胆碱在体内作用于受体以后，他很快地被 乙酰胆碱酯酶所水解，乙酰胆碱中的阳离子（三 甲基铵的阳离子）和乙酰胆碱酯酶中的羧基（谷 氨酸类羧基）的阴离子通过离子键而结合，乙酰 胆碱中的羰基和酯酶的咪唑上面的H形成氢键，乙 酰胆碱酯酶中的丝氨酸上的羟基就可以对乙酰胆 碱酶进攻，引起胆碱酯酶的水解，水解以后，生 成没有活性的胆碱和乙酸，这两个都没有活性。
胆碱酯酶的抑制剂 1.可逆性的胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱（Physostigmine） 从西非生产的毒扁豆中提取，最早用于临床，其拟 胆碱作用比乙酰胆碱要大300倍，临床上也是用于治 疗青光眼，含有一个酯基（氨基甲酸酯），所以他的 水溶性不太稳定，他的来源受到*（天然产物）， 合成也比较困难，在对他的结构改造过程中发现这个 三环结构并不是活性所必须。
经改造得到的胆碱酯的抑制剂 溴新斯的明（Neostigmine Bromide） 溴吡斯的明（Pyridostigmine Bromide） 芾吡溴铵 （Benzpyrinium Bromide）
溴新斯的明 是一个氨基甲酸酯，一个苯环，上面连有1个季 胺盐，当这个氨基甲酸酯的氨基用二个甲基取代 以后，使得氨基甲酸酯更加稳定，而不容易水解， 所以溴新斯的明的活性对胆碱酯酶比较好 。化学名：N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰 氧基]苯铵。用于治疗重症肌无力、术后腹气胀和 尿滞留。
天然产物：加兰他敏 从石蒜科的植物中提取，常用他的氢溴酸盐，称为氢 溴酸加兰他敏，主要用于治疗小儿麻痹症的后遗症等， 因它易通过血脑屏障，能明显地抑制大脑皮层中的胆 碱酯酶，所以能提高大脑中乙酰胆碱的浓度，可以用 于治疗老年痴呆，现在研究发现老年痴呆病的患者由 于他的大脑中乙酰胆碱很快的被水解，浓度不够，导 致记忆力丧失或减退。开发胆碱酯酶的抑制剂，寻找 抗衰老的药物，是一个研究的方向 。
毒扁豆碱 它是一个吡咯并吲哚的结构，它1、3a和8和有三个甲基， 从吡咯在前，吲哚在后，这是[2，3-b]。 化学名：（3a,S-cis）-1,2,3,3a,8,8a-六氢-1，3a,8-三甲 基吡咯并[2，3-b]吲哚-5-醇氨基甲酸酯，又名依色林。它 有2个手性中心，有旋光性，临床上是用它的左旋，而且 用水杨酸盐，在他的结构中间有1个氨基甲酸酯的结构 ， 它不稳定，在碱性条件下，容易被水解和氧化，水解产物 和氧化产物都没有活性。主要用于治疗青光眼。
溴新斯的明 化学名：溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰基] 苯铵。它有一个二甲氨基甲酰基，它对胆碱酯酶活性比较 稳定。
溴新斯的明的水解 NaOH 红色在NaOH的条件下，容易被水解，生成二甲氨基酚钠，由 于这个水解产物上面有1个酚羟基，所以它能和重氮盐偶 合，生成红色的偶氮化合物，可以利用这个性质对他进行 鉴定，首先把它水解，水解成一个间位的二甲氨基酚钠和 一个磺酸类的重氮盐偶合，生成一个红色的偶氮化合物。
抗胆碱药抗胆碱主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，作 用于胆碱受体的拮抗剂，根据它的作用部位不同，抗胆碱 药对称为M受体的拮抗剂和N受体的拮抗剂，M受体与N受 体拮抗剂的用途不一样，M受体拮抗剂在临床上主要用于 解痉止痛，N受体拮抗剂可用于肌肉松驰。 M受体拮抗剂，他在结构上主要由癫痂类的生物碱和合 成类的M胆碱受体拮抗剂。
癫痂类的生物碱 阿托品(Atropine) 东莨菪碱(Scopolamine) 山莨菪碱(Anisodamine) 樟柳碱(Anisodine)
阿托品和山莨菪碱 阿托品 山莨菪碱 阿托品上有个托哌环，上面有一个醇羟基， 形成一个酯；山莨菪碱结构与阿托品基本相 似，不同的是在这个7位有1个碱基。
东莨菪碱和山莨菪碱 东莨菪碱 山莨菪碱 东莨菪碱和山莨菪碱在托哌环上与阿托品不 同的是有个氧桥，阿托品这个托哌环上没有 任何取代基。东莨菪碱和山莨菪碱的区别是 一个是氧桥，一个是羟基。
东莨菪碱和樟柳碱 东莨菪碱 樟柳碱 东莨菪碱和樟柳碱的区别是在他的羧酸部分，樟柳碱有2个 羟基，东莨菪碱有1个羟基，这是它们的主要区别.
M受体拮抗剂对中枢作用大小顺序分子上有氧桥的化合物，它的亲脂性比较强，它的中 枢作用比较强，而托哌环上有羟基的化合物，由于他的 极性增大了，他的中枢作用减弱了。 东莨菪碱分子中间有氧桥，他的中枢作用最强，樟柳 碱虽然有氧桥，但他的莨菪酸的α位有一个羟基，所以 他的中枢作用比东莨菪碱要弱，加上综合的影响，它的 中枢作用比阿托品还要弱一点，山莨菪碱由于多了1个 羟基，所以他的中枢作用最弱。 对中枢作用大小顺序：东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山 莨菪碱。
刚才我们学习了拟胆碱药和部分的抗胆碱药，拟胆碱 药作用于胆碱受体，产生拟胆碱作用和胆碱酯酶的抑制 剂，延长乙酰胆碱的作用，抗胆碱药中间，我们介绍了 M受体的拮抗剂中间莨菪碱、山莨菪碱、东莨菪碱和樟 柳碱的结构差异和中枢作用大小顺序。
硫酸阿托品(Atropine Sulphate) 两部分组成：莨菪醇，莨菪酸，有2个手性C原子，但 光学活性容易被外消旋化，成为外消旋体，在这结构 中是由8个原子组成的一个双环化合物。化学名：（±） -α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]-3辛醇酯硫酸盐一水合物。
硫酸阿托品化学结构 莨菪醇 莨菪酸 有1个碱性的N原子，有较强的碱性，临床上通常制成硫酸 盐，又叫硫酸阿托品，变成盐后性质比较稳定。在阿托品 的结构中间有一个酯基，很容易被水解，生成莨菪醇和莨 菪酸。他在中性和弱酸性条件下比较稳定，PH3.5-4 时最 稳定，在制成注射剂时要注意调整好他的PH（保证其效 度 ），同时加入一定的NaCl，作为稳定剂。另外，在6， 7位的取代基不同，化合物有差异。
硫酸阿托品水解产物的莨菪酸的 瓦特里（Vital）反应 把莨菪酸（水解下来的莨菪酸）加入HNO3，再加一点 KOH的固体或溶液，会产生复杂的颜色反应，开始是深紫 色，然后转为暗红色，最后颜色消失（瓦特里反应）。这 个反应主要是HNO3使苯环进行了硝化，在KOH作用下形 成类似于醌式的结构，这是这类化合物一个基本特征。
莨菪酸的氧化反应 水解生成的莨菪酸还可以同时被氧化生成苯甲醛，有一 种苦味仁味的特殊味道。莨菪酸在他旁边有一个羟基脱水， 脱水生成一双键，氧化，双键断裂，生成一个苯甲醛，所 以他有颜色反应。
硫酸阿托品的强碱性由于这类化合物都有强碱性，所以他可以和一些生物碱制 剂反应，如氯化汞反应，生成*的氧化汞沉淀，然后， 转化为红色，只有碱性较强的化合物才有这样的特色，而 东莨菪碱就没有这样的特色，所以这可以把阿托品和东莨 菪碱区别开来
